打造“生物战士” 精准攻击肿瘤

“我们在国际上首创了全新的颅内注射方式，让溶瘤病毒疗法在治疗脑部肿瘤疾病方面更具便利性。”首都医科大学三博脑科医院副院长张宏伟教授在接受科技日报记者采访时，详细解读了团队与合作者近日在《自然·通讯》上发表的一项新成果。该研究首次展示了新型溶瘤病毒（Ad-TD-nsIL12）治疗儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）的安全性与有效性。

手术切除、化疗、放疗被称为肿瘤治疗的“三板斧”，但传统疗法往往伴随严重副作用，且难以彻底清除肿瘤细胞。而溶瘤病毒疗法则是利用病毒实现对肿瘤细胞的精准攻击，抑制肿瘤生长，副作用相对较小。

业内普遍认为，溶瘤病毒疗法正在成为有望临床“破茧”的具有颠覆性的新兴肿瘤治疗策略之一。

可实现多重杀伤且不易耐药

“顾名思义，溶瘤病毒是一类能够选择性感染并破坏肿瘤细胞的病毒。”张宏伟解释，从具体的机制上说，它是免疫治疗的一种。因为，它不仅能破坏肿瘤细胞，还能够引导身体内的免疫系统发挥作用，对肿瘤细胞展开攻势。

为什么人们会想到用病毒来攻击肿瘤细胞呢？张宏伟说，溶瘤病毒是临床医生在工作实践中发现的。有医生发现，有的肿瘤患者在被某些病毒感染后，肿瘤意外地缩小了，因此猜测病毒可能对肿瘤治疗有效，并开始进行试验验证。

现代的溶瘤病毒疗法，并非简单利用野生病毒，而是基于基因工程技术，对病毒进行精心改造和“武装”，以使其实现“双重特异性”。

基因改造可以使病毒特异性地在肿瘤细胞内部复制增殖，而对正常细胞秋毫无犯。这通常是利用肿瘤细胞特有的信号通路来实现，如肿瘤细胞特有的抑癌蛋白信号通路的缺失，让某些病毒得以在其细胞内复制。此外，改造还会赋予病毒产生“溶瘤”效应的能力，即导致肿瘤细胞裂解死亡，并释放出大量的肿瘤抗原和新生病毒颗粒，向机体免疫系统“拉响警报”，招募大量免疫细胞前来围剿肿瘤细胞。

“如果病毒没有经过这些改造，不仅会导致身体感染，而且肿瘤细胞杀灭效果差、成本收益比极低。通过对病毒基因进行优化改造，丰富病毒基因的功能元件，可以在保留其激发免疫反应能力的同时减少其对身体的危害。”张宏伟说。

业内认为，溶瘤病毒疗法具有多重杀伤机制，不易耐药。与传统靶向药针对单一靶点不同，溶瘤病毒通过直接裂解和激活免疫双重途径攻击肿瘤细胞。肿瘤细胞很难同时对所有机制产生耐药，这就降低了治疗失效的风险。

为病毒基因做“加减法”

此次刊发论文中用到的溶瘤病毒经过了巧妙的设计。它以人5型腺病毒（Ad5）为基础进行改造，由英国玛丽女王伦敦大学医学院肿瘤细胞与基因治疗首席科学家王尧河教授团队完成。

这是目前最理想的溶瘤病毒之一。王尧河介绍，团队通过大量试验研究发现，删除病毒E1A-CR2基因片段，不仅有利于病毒在肿瘤细胞中复制，提高靶向性，而且减少了对正常细胞的毒性；删除E1B-19K基因片段，有利于增强病毒杀伤肿瘤细胞的能力；而删除E3-gp19K基因片段，则有利于帮助患者加强肿瘤特异性抗原的呈递（免疫系统间不同细胞的信息传递），从而增强抗肿瘤效果。3个关键基因片段的删除可以形象地理解为，去除病毒“匪气”，提升其“战斗力”，激活抗肿瘤“信号站”。

更为巧妙的是，团队在设计时不光为病毒做了“减法”，还做了“加法”。通过引入非分泌性白介素12（IL-12）基因，病毒进入体内时不仅能使血液中的IL-12保持正常水平，起到促进全身免疫系统抗肿瘤的效果，而且还避免了血液中IL-12浓度过高带来的副作用。

大量细胞试验和动物试验充分印证了基因改造的效果，此次研究开展的临床试验进一步证实了溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12的安全性。

加速溶瘤病毒临床转化步伐

在国际上，经过改造的溶瘤病毒正在成为对付疑难杂症的利器。

去年，CG Oncology公司公布的其溶瘤病毒疗法3期临床试验的关键数据显示，溶瘤病毒单药治疗后，110名患者中有82名患者获得了完全缓解，即肿瘤完全消失。

Clinicaltrial统计数据显示，全球范围内目前共有超过200项溶瘤病毒相关临床试验，其中有一半来自中国，并且有不少已推进到临床中后期。

今年3月，《自然》杂志刊登了我国浙江大学医学院附属第一医院梁廷波团队针对复发难治性肝癌的溶瘤病毒治疗成果。该团队设计开发了一种携带多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，助力患者中位总生存期从原来的9.4个月延长到17.3个月。

如何加速溶瘤病毒疗法的临床转化步伐？张宏伟认为，仍需加强基础研究与临床研究的协同合作，并推动两者的衔接转化；可进一步发挥学术协会的作用，加强生命科学领域的理论研究者与研究型医生的沟通与合作，共同探索包括溶瘤病毒结构设计优化、联合疗法方案设计、诊疗方案优化等在内的关键路径，为溶瘤病毒疗法走进临床提供坚实的循证研究与数据支撑。

未来，张宏伟团队将基于已有的诊疗效果分别开展溶瘤病毒疗法与手术、放化疗、抗体药物治疗等不同方法的联合治疗验证。他告诉记者，恶性肿瘤有强异质性，需要多靶点“攻击”，因此没有一种方法是一劳永逸的，医生需要整合多个创新治疗手段，在延长患者生存期的同时，保证其有质量地生存。

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